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15.03.2000
 
Newsletter Nr.2
 
1. Pathologische Östrogenbildung in Endometrioseherden. Sind Aromatase-Hemmer ein neues Behandlungsprinzip bei Endometriose?
2. Ist die Endometriose primÀr eine Erkrankung der GebÀrmutter?
3. Weg mit dem "Tunnelblick” bei PCO-Syndrom.
4. Orale Antidiabetika gegen Unfruchtbarkeit bei PCO-Syndrom?

1. Pathologische Östrogenbildung in Endometrioseherden. Sind Aromatase-Hemmer ein neues Behandlungsprinzip bei Endometriose?

Ein bestimmtes Enzym (siehe Glossar), die P450 Aromatase, steuert die Bildung von Östrogenen aus den Vorstufen, den mĂ€nnlichen KeimdrĂŒsenhormonen. Normalerweise entstehen Östrogene bei der Frau außerhalb der Schwangerschaft im wesentlichen nur in den Eierstöcken. Allerdings können ĂŒberall im Körper, wo dieses Enzym exprimiert (gebildet) wird, z.B. im Fettgewebe der BrustdrĂŒse, aus den ĂŒber den Blutweg herantransportierten mĂ€nnlichen KeimdrĂŒsenhormonen Östrogene entstehen. In der GebĂ€rmutterschleimhaut wird dieses Enzym normalerweise nicht gebildet. In den letzten Jahren ist festgestellt worden, daß Endometriosegewebe innerhalb und außerhalb der GebĂ€rmutter eine pathologische Expresssion der P450-Aromatase zeigt (ein vermehrtes Vorkommen des Enzyms), so daß in den Endometrioseherden Östrogene gebildet werden. Man nimmt an, daß die pathologische Expression der P450-Aromatase einen entscheidenden Schritt bei der Entwicklung einer Endometriose aus der normalen GebĂ€rmutterschleimhaut darstellt. Die chronische Bildung und damit die andauernd erhöhte Konzentration von Östrogen im Gewebe der GebĂ€rmutterschleimhaut stimuliert und unterhĂ€lt Wucherungsprozesse und damit die Bildung der Endometrioseherde. Hinzu kommt, daß in Endometrioseherden offenbar eine weitere Störung des Östrogenstoffwechsels besteht, indem ein Enzym fehlt, welches in der normalen GebĂ€rmutterschleimhaut die Östrogene inaktiviert. Dies fördert zusĂ€tzlich die Östrogenwirkung in den Endometrioseherden.

Die bisherige medikamentöse Therapie der Endometriose hatte zum Ziel, entweder mit GnRH-Analoga die Östradiolspiegel im Blut zu senken und/oder mit Gestagenen die Wirkung der Östrogene in der GebĂ€rmutterschleimhaut und damit in den Endometrioseherden zu dĂ€mpfen. Da diese Behandlungsmethoden immer auch zu einer DĂ€mpfung der Eierstocksfunktion und zu einer Reduzierung der AusschĂŒttung an mĂ€nnlichen KeimdrĂŒsenhormonen und somit zu einer Reduzierung des Substratangebotes (siehe Glossar) fĂŒr die P450-Aromatase fĂŒhren, werden die lokal produzierten Östrogene in den Endometrioseherden ebenfalls erniedrigt. Mit dem Einsatz von hoch wirksamen Aromatasehemmern stĂŒnde ein neues Behandlungsprinzip zur VerfĂŒgung, indem die lokale Entstehung von Östrogenen in den Endometrioseherden direkt unterdrĂŒckt wird. Wenn es zutrifft, daß die lokal produzierten Östrogene fĂŒr das Unterhalten einer Endometriose wichtiger sind als die ĂŒber den Blutweg an die Herde herangebrachten, dann könnte eine unmittelbare und komplette UnterdrĂŒckung der lokalen Östrogenproduktion sehr effektiv sein, zumal auch die von der Nebennierenrinde stammenden Androgene nicht mehr in Östrogene umgewandelt wĂŒrden. Über einen beeindruckenden Behandlungserfolg im Falle einer schweren Endometriose bei einer Frau in der Postmenopause wurde kĂŒrzlich berichtet.

Dieses neue Behandlungsprinzip könnte sich auch als Dauertherapie bei jungen Frauen eignen, allerdings in Verbindung mit einem oralen Kontrazeptivum (Antibaby-Pille). Hierbei wĂ€re die Pille fĂŒr die Ruhigstellung der Eierstöcke bei gleichzeitig ausreichender Versorgung des Körpers mit weiblichen KeimdrĂŒsenhormonen und der Aromatase-Hemmer fĂŒr die komplette Unterbindung der lokalen Östrogenbildung im Endometrioseherd zustĂ€ndig. Es ist bereits seit langem bekannt, daß eine möglichst ohne Vierwochenpause vorgenommene Einnahme von Antibabypillen einen gĂŒnstigen Effekt auf eine Endometriose hat. Es wird zu prĂŒfen sein, ob dieser Effekt. – entsprechend der theoretischen Erwartung – durch die zusĂ€tzliche Einnahme eines Aromatase-Hemmers verstĂ€rkt wird.

Genauere Informationen können Sie bei www.Ferticonsult.de in dem Artikel "Endometriose” erhalten.

Literatur

Kitawaki J, Noguchi T, Amatsu T, Maeda K, Tsukamoto K, Yamamoto T, Fushiki S, Osawa Y, Honjo H (1997) Expression of aromatase cytochrome P450 protein and messenger ribonucleic acid in human endometriotic and adenomyotic tissues but not in normal endometrium. Biol. Reprod. 57: 514-519

Leyendecker G, Kunz G, Noe M, Herbertz M, Mall G(1998) Endometriosis: a dysfunction and disease of the archimetra. Hum. Reprod. Update 4: 752-762

Leyendecker G (2000) Endometriosis is a disease with extreme pleimorphism. Hum. Reprod. 15: 4-7

Noble LS, Simpson ER, Johns A, Bulun SE (1996) Aromatase expression in endometriosis. J. clin. Endocrinol. Metab. 81: 174-179

Noble LS, Takayama K, Zeitoun KM, Putman JM, Johns DA, Hinshelwood MM, Agarwal VR, Zhao Y, Carr BR, Bulun SE (1997) Prostaglandin E2 stimulates aromatase expression in endometriosis-derived stromal cells. J. clin. Endocrinol. Metab. 82: 600-606

Zeitoun K, Takayama K, Sasano H, Suzuki HAT, Moghrabi N, Andersson S, Johns A, Meng L, Putman M, Carr B, Bulun SE (1998) Deficient 17ß-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 expression in endometriosis: failure to metabolize 17ß-estradiol. J. Clin. Endocrinol. Metab. 83: 4474-4480

Zeitoum KM, Bulun, SE(1999). Aromatase: a key molecule on the pathophysiology of endometriosis and a therapeutic target. Fertil Steril 72: 961-969

2. Ist die Endometriose primÀr eine Erkrankung der GebÀrmutter?

Das sehr variable klinische Erscheinungsbild der Endometriose kann nicht befriedigend durch die gegenwÀrtig vorherrschenden Theorien der Entstehung der Endometriose, etwa durch den transtubaren Transport (Transport durch die Eileiter) von normalen Zellen und Gewebselementen der GebÀrmutterschleimhaut durch retrograde Menstruation oder etwa durch Umwandlung (Metaplasie) von Zellen des Beckenbauchfells in Zellen der GebÀrmutterschleimhaut erklÀrt werden. Mehrere Argumentationslinien weisen auf die endometrial-subendometriale Einheit oder Archimetra (siehe Glossar) und damit auf die GebÀrmutter als primÀren Ort der Krankheitsentwicklung hin.

Erstens: Bei Frauen mit Endometriose zeigt die ortsstĂ€ndige GebĂ€rmutterschleimhaut VerĂ€nderungen wie in den Endometrioseherden, die aber nicht in der GebĂ€rmutterschleimhaut gesunder Frauen gefunden werden. Diese VerĂ€nderungen umfassen Zeichen einer verstĂ€rkten EntzĂŒndungsabwehr, verstĂ€rkten Wachstums und von gesteigerter biochemischer AktivitĂ€t wie z.B. die pathologische Expression eines Enzyms des Östrogenstoffwechsels, der P450-Aromatase.

Zweitens: Bei Frauen mit Endometriose ist die peristaltische AktivitĂ€t der GebĂ€rmutter gesteigert und gestört, wobei keine Beziehung zum Schweregrad der Endometriose besteht. Die gestörte uterine Peristaltik fĂŒhrt zu einem Zusammenbruch des gerichteten Spermientransportes durch den Uterus (die GebĂ€rmutter) und erklĂ€rt die eingeschrĂ€nkte Fruchtbarkeit bei geringfĂŒgiger Endometriose. Außerdem ist der Innendruck der GebĂ€rmutter bei Endometriose gegenĂŒber gesunden Frauen erhöht.

Drittens: Bei Frauen mit Endometriose wird ein expansives und infiltratives Vorwuchern von GebĂ€rmutterschleimhaut in die darunter liegende GebĂ€rmutterwand gefunden, die in ihrem Ausmaß nicht mit dem Schweregrad der Endometriose korreliert. Mit fortschreitendem Alter der Frauen findet sich eine Zunahme der Infiltrationstiefe. In der Magnetresonanz sind diese VerĂ€nderungen der GebĂ€rmutterwand identisch mit denen, die bei Adenomyose gefunden werden.

Schlussfolgerungen: Die Endometriose im Bauchraum ist die Folge einer PrimĂ€rerkrankung im Uterus, der Adenomyose. Die Adenomyseherde im Uterus sĂ€en verĂ€nderte Schleimhautzellen mit einem erhöhten aber variablen Potenzial von Einnistungs- und WucherungsfĂ€higkeit in die Bauchhöhle, wobei die Eileiter den ĂŒblichen aber nicht ausschließlichen Transportweg darstellen. Der Verlauf der Adenomyose als die zugrunde liegende Erkrankung, die Eigenschaften der verbreiteten Zellen als die Saat, sowie die örtlichen Bedingungen und Reaktionen im Bauchraum mit dem Bauchfell und den Organen als das Beet sind entscheidend fĂŒr die klinische VariabilitĂ€t der Endometriose. Bei allen Therapiestrategien mit Organerhalt und Steigerung der Fruchtbarkeit muß berĂŒcksichtigt werden, daß die Adenomyosis uteri, also der eigentliche Herd der Erkrankung nicht beseitigt werden kann.

Genauere Informationen können Sie bei www.Ferticonsult.de in dem Artikel "Endometriose” erhalten.

Literatur

Kunz G.1), Herbertz, M.2), Noe, M.1), Leyendecker, G (1998). Sonographic evidence for the involvement of the utero-ovarian counter current system in the ovarian control of directed uterine sperm transport. Hum. Reprod. Update 4: 667-672

Leyendecker, G., Kunz, G., Wildt, L., Beil, D., Deininger, H. (1996) Uterine hyperperistalsis and dysperistalsis as dysfunctions of the mechanism of rapid sperm transport in patients with endometriosis and infertility.Hum. Reprod. 11: 1542-1551

Leyendecker G, Kunz, G, Noe, M, Herbertz, M, Mall G (1998) Endometriosis: A dysfunction and disease of the archimetra. Hum. Reprod. Update 4: 752-762

Leyendecker G (2000) Endometriosis is an entity with extreme pleiomorphism. Hum Reprod. 15: 4-7

3. Weg mit dem "Tunnelblick” bei PCO-Syndrom.

Frauen mit dem Syndrom der polycystischen Ovarien (PCO-Syndrom) leiden an Blutungsstörungen mit fehlendem Eisprung (Anovulation) und Unfruchtbarkeit, hĂ€ufig verstĂ€rkter Behaarung vom mĂ€nnlichen Typ und auch hĂ€ufig an Übergewicht. Je nachdem, welche Beschwerden im Vordergrund stehen, wendet sich die Patientin an den GynĂ€kologen (Zyklusstörungen und Kinderwunsch), an den Hautarzt (Behaarung) oder an den Internisten und Hausarzt (Übergewicht). Jeder behandelt dann die jeweilige Störung aus seiner fachspezifischen Sicht ("Tunnelblick”): die Zyklusstörung und den Kinderwunsch mit Hormonen bis hin zur kĂŒnstlichen Befruchtung, die verstĂ€rkte Behaarung mit HormonprĂ€paraten und das Übergewicht mit diĂ€tetischer Beratung. Anovulation mit Unfruchtbarkeit sowie die verstĂ€rkte Behaarung stehen im Zusammenhang mit einer verstĂ€rkten Produktion von mĂ€nnlichen KeimdrĂŒsenhormonen bei Frauen mit PCO-Syndrom. Da die Behandlung der vermehrten Behaarung in der Regel mit einem hormonalen Kontrazeptivum, welches ein antiandrogenes Gestagen enthĂ€lt, erfolgt, schließen sich die gleichzeitigen Behandlungen von Unfruchbarkeit und vermehrter Behaarung aus. Neue Erkenntnisse ĂŒber die Ursachen des PCO-Syndrom eröffnen die Möglichkeit, daß nicht mehr wie bisher am Symptom kuriert, sondern eine mehr ursĂ€chliche Behandlung betrieben wird. Dies ist auch deswegen wĂŒnschenswert, weil das PCO-Syndrom erhebliche gesundheitliche Risiken birgt. Dazu gehören die mögliche Entwicklung eines Diabetes Typ II und kardiovaskulĂ€re Erkrankungsrisiken, die durch eine ursĂ€chliche Behandlung vermieden bzw. reduziert wĂŒrden.

Viele, wenn nicht alle Frauen mit PCO-Syndrom zeigen eine Insulinresistenz. Dies betrifft nicht nur ĂŒbergewichtige, sondern auch dĂŒnne und normalgewichtige Frauen mit PCO-Syndrom, wobei allerdings Übergewicht die Insulinresistenz noch steigert. Insulinresistenz bedeutet, daß zur Aufrechterhaltung eines normalen Glucosespiegels im Blut die BauchspeicheldrĂŒse vermehrt Insulin ausschĂŒtten muß. Die daraus resultierende HyperinsulinĂ€mie (erhöhte Insulinspiegel im Blut) verursacht zusammen mit den gonadotropen Hormonen der HirnanhangsdrĂŒse, die die Eierstöcke stimulieren, die vermehrte Bildung von mĂ€nnlichen KeimdrĂŒsenhormonen im Eierstock und damit das PCO-Syndrom. Beim PCO-Syndrom handelt es sich demnach primĂ€r um eine Stoffwechselstörung, die viele Organsysteme betrifft. Die Insulinstoffwechselstörung bei Frauen mit PCO-Syndrom ist bereits vor der Geschlechtsreife nachzuweisen.

www.Ferticonsult.de bringt demnĂ€chst einen leichtverstĂ€ndlichen, umfassenden Artikel ĂŒber das PCO-Syndrom

Literatur

Nestler JE (1998) Polycystic ovary syndrome: a disorder for the generalist. Fert. Steril. 70: 811-812

Guzick DS (2000) Cardiovascular risk in women with polycstic ovarian syndrome: evidence from a case-control study. Endocrine Basis of Reproductive Function, Tampa. Florida (USA) 20-22 January 2000

Legro R (2000) Metabolic derangements and diabetes risks in PCOS. Endocrine Basis of Reproductive Function, Tampa. Florida(USA) 20-22 January 2000

Arslanian S, Lewy V, Danadian K (2000) Adolescence, insulin resistance and PCOS. Endocrine Basis of Reproductive Function, Tampa. Florida (USA) 20-22 January 2000

4. Orale Antidiabetika gegen Unfruchtbarkeit bei PCO-Syndrom?

In vielerlei Hinsicht entwickelt sich der Frauenarzt allmĂ€hlich zum "Hausarzt fĂŒr die Frau". Dies bedeutet, daß er Funktionsstörungen nicht nur symptombezogen, sondern ganzheitlich unter dem Aspekt langfristiger Gesundheit behandeln sollte. Ein gutes Beispiel dafĂŒr ist das Syndrom der polycystischen Ovarien (PCO-Syndrom). Diese Frauen leiden an IrregularitĂ€ten des menstruellen Zyklus, an Unfruchtbarkeit und auch hĂ€ufig an Gewichtszunahme und Übergewicht sowie an verschiedenen AusprĂ€gungen einer verstĂ€rkten Behaarung. Diese Frauen wenden sich mit diesen Problemen meist an ihren GynĂ€kolgen, dem sie auf diesem Gebiet die grĂ¶ĂŸte Kompetenz zutrauen. Dem Erfahrenen, insbersondere dem gynĂ€kologischen Endokrinologen gelingt es leicht, die richtige Diagnose zu stellen. Bei rapiden VerĂ€nderungen in Richtung VermĂ€nnlichung muß natĂŒrlich auch an einen Androgene produzierenden Tumor gedacht werden; dies auch immer dann, wenn unilaterale (einseitige) sonographische AuffĂ€lligkeiten in einem Ovar bestehen, denn beim PCO-Syndrom sind regelmĂ€ĂŸig beide Ovarien symmetrisch von den typischen strukturellen VerĂ€nderungen betroffen.

Die Kinderwunschbehandlung, d.h. die Ovulationsinduktion bei Frauen mit PCO-Syndrom ist nicht selten ein sehr mĂŒhsames GeschĂ€ft. Nicht nur, daß insbesondere bei sehr adipösen Frauen mit PCO-Syndrom die medikamentöse oder hormonale Ovulationsinduktion nicht oder nur schwer gelingt und Behandlungszyklen nicht selten abgebrochen werden mĂŒssen, sondern auch die Gefahr von Polyovulation (Mehrfachovulationen) mit Mehrlingsschwangerschaften und schweren Überstimulationssyndromen machen die Kinderwunschbehandlung schwieriger und risikoreicher als bei anderen zur Unfruchtbarkeit fĂŒhrenden Störungen.

Sollte sich tatsĂ€chlich herausstellen, daß eine eigentĂŒmliche Insulinresistenz, die zu erhöhten Insulinwerten fĂŒhrt, die Ursache des PCO-Syndrom ist, dann mĂŒĂŸten Maßnahmen, die die Insulinresistenz beheben und die HyperinsulinĂ€mie senken im Hinblick auf den Kinderwunsch vorteilhaft sein. Übergewicht ("Stammfettsucht – truncal obesity") beim PCO-Syndrom erhöht die Insulinresistenz, und in der Tat gelingt es bei manchen Frauen alleine durch Gewichtsreduktion normale Zyklen und Fruchtbarkeit herzustellen. Ideal wĂ€re allerdings eine medikamentöse Monotherapie, die in der Lage ist, die HyperinsulinĂ€mie zu beseitigen. Es konnte gezeigt werden, daß durch Antidiabetika bei Frauen mit PCO-Syndrom die Testosteronspiegel gesenkt und die ZyklusirregularitĂ€ten beseitigt werden. Prospektive Studien bei einer grĂ¶ĂŸeren Anzahl von Frauen mĂŒssen zeigen, inwieweit eine solche Monotherapie, inbesondere mit Medikamenten, die die Insulinresistenz direkt beseitigen, einen "Durchbruch" in der SterilitĂ€tstherapie bei PCO-Syndrom darstellt. KĂŒrzlich wurde mitgeteilt, daß durch Insulin senkende Medikamente (Metformin) die Rate spontaner Ovulationen, das Ansprechen auf Clomiphen und eingetretene Schwangerschaften beim PCO-Syndrom erhöht sind. Inwieweit die Rate an ovariellen Überstimulation bei PCO-Syndrom im Rahmen von IVF-Programmen reduziert werden kann, muß abgewartet werden. Hoffnung diesbezĂŒglich ist berechtigt. Ebenso mĂŒssen weitere Studien zeigen, ob und welche Frauen mit PCO-Syndrom unabhĂ€ngig vom Kinderwunsch unter dem Aspekt der langfristigen Gesundheitsvorsorge mit diesen Medikamenten dauerhaft behandelt werden sollten. Eine Behandlungsstrategie bei fehlendem Kinderwunsch und kontrazeptivem Schutz wĂ€re die Gabe von Metformin mit einem oralen Kontrazeptivum und bei gleichzeitigem Hirsutismus (vermehrter Behaarung) die zusĂ€tzliche Gabe von Spironolacton.

www.ferticonsult.de bringt demnĂ€chst einen leichtverstĂ€ndlichen, umfassenden Artikel ĂŒber das PCO-Syndrom

Literatur

Nestler JE (2000) Weight loss and the use of insulin lowering drugs in PCOS. Basis of Reproductive Function, Tampa. Florida (USA) 20-22 January 2000

Guzick D (1998) Polycystic ovary syndrome: symptomatology, pathophysiology, and epidemiology. Am J Obstet Gynec 179: 6/2, S89-S93

Taylor AE (1998) Understanding of the underlying metabolic abnormalities of polycystic ovary syndrome and their implications. Am J Obstet Gynec 179: 6/2, S94-S100

Legro RS (1998) Polycystic ovary syndrome: current and future treatment paradigms. Am J Obstet Gynec 179: 6/2, S101-S108

Berga SL (1998) The obstetrician-gynecologist’s role in the practical management of polycystic ovary syndrome. Am J Obstet Gynec 179: 6/2, S109-S113

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Gerhard Leyendecker