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24.11.2003
 
Newsletter Nr. 24
 
GynÀkologische Onkologie
  1. Brustkrebs: SERMs und Aromataseinhibitoren.
  2. Brustkrebs: Letrozol bei postmenopausalen Frauen nach fĂŒnf Jahren Tamoxifen.
  3. Brustkrebs: Zunehmende Bedeutung von Aromataseinhibitoren in der adjuvanten Therapie
  4. Seröse Borderline-Ovarialtumore mit nicht-invasiven Implantaten

GynÀkologie

  1. Laparoskopische Resektion der Ligg. sacrouterina bei Dysmenorrhe im Zusammenhang mit Endometriose..
  2. Koagulation oder Exzision ovarieller Endometriome?
  3. Kontinuierliche Einnahme eines oralen Kontrazeptivum bei persistierender Dysmenorrhe im Zusammenhang mit Endometriose
  4. Gestagene bei Endometriose
GynÀkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin
  1. PronukleÀre Morphologie und chromosomale Defekte.
  2. Ureaplasma parvum und Ureaplasma urealyticum im Samen.
  3. Polycystisch Ovarien ohne PCOS: Einfluß auf FertilitĂ€t und Fruchtbarkeit

1. Brustkrebs: SERMs und Aromataseinhibitoren.

Der Brustkrebs ist einer der hĂ€ufigsten Krebsarten in der westlichen Welt. Trotz gewisser Erfolge in der Behandlung besteht die Herausforderung, die HĂ€ufigkeit seiner Entstehung zu reduzieren. In mehreren prospektiven, plazebo-kontrollierten Studien konnte gezeigt werden, daß das Antiöstrogen Tamoxifen in der Lage ist, die Inzidenz von invasivem Brustkrebs und prĂ€invasiven LĂ€sionen zu reduzieren. Zwischenzeitlich wurde eine Reihe anderer selektiver Östrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERMS) entwickelt, und es laufen Untersuchungsreihen, die Tamoxifen mit den neuen SERMS vergleichen. Es ist das Ziel dieser Untersuchungen, nicht nur eine höhere chemopreventive Wirksamkeit dieser neuen SERMS sondern auch ein gĂŒnstigeres Profil der Nebenwirkungen zu zeigen. Das mit dem Einsatz von Tamoxifen bereits unter Beweis gestellte Prinzip lĂ€ĂŸt vermuten, daß die Strategie der Östrogeninhibition einen logischen Weg in Richtung Brustkrebsprevention weisen könnte.

Literatur

Strassmer-Weippl K, Goss PE. Prevention of breast cancer using SERMs and aromatase inhibitors. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2003 Jan;8(1):5-18.

2. Brustkrebs: Letrozol bei postmenopausalen Frauen nach fĂŒnf Jahren Tamoxifen

Bei Rezeptor-positivem Brustkrebs in der Postmenopause fĂŒhrt die postoperative fĂŒnfjĂ€hrige Gabe von Tamoxifen – aber nicht eine lĂ€ngere – zu einem lĂ€ngeren rezidiv-freien und GesamtĂŒberleben. Die nachfolgende Gabe des Aromataseinhibitors Letrozol (Femara) könnte durch Suppression der Östrogenproduktion den Therapieerfolg nach Beendigung der Tamoxifengabe verbessern. In der vorliegenden doppelt-blinden, plazebo-kontrollierten Studie mit insgesamt 5178 Frauen und einer medianen Beobachtungszeit von 2,4 Jahren wurde der Effekt einer fĂŒnfjĂ€hrigen Letrozolgabe von Beendigung der Tamoxifenzufuhr ĂŒberprĂŒft. Als primĂ€rer Endpunkt der Studie galt das rezidiv-freie Überleben. Bei einer ersten Interimsanalyse fanden sich 207 Lokalrezidive oder Metastasen sowie primĂ€re Karzinome in der kontralateralen Brust – 75 in der Letrozol- und 132 in der Plazebogruppe – mit einer ermittelten vierjĂ€hrigen rezidivfreien Überlebensrate von 93 bzw 87% in den beiden Gruppen (P< 0,001). In der Plazebogruppe starben 42 und in der Letrozolgruppe 31 Frauen (P=0,25). MĂ€ĂŸiggradige Hitzewallungen, Arthritis, Arthralgie und Myalgie waren die hĂ€ufigeren Beschwerden in der Letrozol-, uterine Blutungen waren jedoch weniger hĂ€ufig. Osteoporose trat in der Letrozol- in 5,8% und in der Plazebogruppe mit 4,5% auf (P=0,07) mit gleichen Frakturraten. Nach den Interimsdaten wurde die Studie beendet. Die Ergebnisse lassen den Schkuß zu, daß Letrozol nach fĂŒnjĂ€hriger Tamoxifengabe signifikant das rezidivfreie Leben verlĂ€ngert.

Literatur

Goss PE, Ingle JN, Martino S, Robert NJ, Muss HB, Piccart MJ, Castiglione M, Tu D, Shepherd LE, Pritchard KI, Livingston RB, Davidson NE, Norton L, Perez EA, Abrams JS, Therasse P, Palmer MJ, Pater JL. A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med. 2003 Nov 6;349(19):1793-802. Epub 2003 Oct 09.

3. Brustkrebs: Zunehmende Bedeutung von Aromataseinhibitoren in der adjuvanten Therapie.

Aromataseinhibitoren (AI) sind als Second-line-Behandlung bei rezeptor-positivem Brustkrebs nach einer Erstbehandlung mit dem selektiven Östrogenrezeptor-Modulator (SERM) Tamoxifen zugelassen. Neulich sind auch Anastrozol und Letrozol zur endokrinen Erstbehandlung bei rezeptor-positiven postmenopaiusalen Frauen mit metastatischem Brustkrebs zugelassen. Die selektiven oralen AI der dritten Generation umfassen zwei nichtsteroidale Wirkstoffe, Anastrozol (Arimidex) und Letrozol (Femara), und den irreversiblen steroidalen Inhibitor Exemestane (Aromasin). Mehrere grĂ¶ĂŸere Studien mit unterschiedlichen Regimes werden derzeit durchgefĂŒhrt, um die relative Wirksamkeit von Tamoxifen mit den steroidalen und nichtsteroidalen AI in der adjuvanten Therapie zu vergleichen. In der ersten Strategie wird ein AI unmittelbar mit Tamoxifen verglichen. Dazu gehört die ATAC-Studie (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) (Anastrozol), die BIG FEMTA (Femara-Tamoxifen Breast International Group) (Letrozol) und die EXEM und TEAM Studien (Exemestan). Eine zweite Strategie ĂŒberprĂŒft den Einsatz von AI als Erweiterung einer abgeschlossenen fĂŒnfjĂ€hrigen Tamoxifengabe. Beispiele dafĂŒr sind die MA-17-Studie (Letrozol) und die national Surgical Adjuvant Breast and Bowel (NSABP B-33; Exemestan)-Studie. Eine dritte Strategie ist der Einsatz dieser drei Wirkstoffe sequentiell mit Tamoxifen innerhalb der ersten fĂŒnf postoperativen Jahre. Beispiel dafĂŒr sind die International Collaboration Cancer Group-Studie (Tamoxifen fĂŒr 2-3 Jahre gefolgt von entweder Tamoxifen oder Exemestan fĂŒr den Rest der insgesamt fĂŒnf Jahre), die BIG FEMTA-Studie (Cross over von Tamoxifen zu Letrozol oder umgekehrt) und die Arimidex-Nolvadex (ARNO)-Studie (Patientinnen erhalten initial Tamoxifen und werden randomisiert hinsichtlich der Fortsetzung von Tamoxifen bzw. des Wechsels nach Anastrozol). Eine einzelne Studie vergleicht Tamoxifen oder Anstrozol als initiale 5-Jahres-Therapie oder eine Kombination von beiden Wirkstoffen (ATAC). Letztlich ĂŒberprĂŒft eine kleine Studie aus Norwegen die zweijĂ€hrige Gabe eines AI gegen ein Plazebo bei rezeptor-positiven Brustkrebspatientinnen mit sehr niedrigem Risiko. Die meisten Studien haben Begleitstudien, die sich mit den Endorganwirkungen, der LebensqualitĂ€t, Knochen- und Lipidstoffwechsel und endometrialen Wirkungen befassen. Diese lesenswerte Übersichtsarbeit befasst sich mit den klinischen Implikationen der AI-Studien.

Literatur

Goss PE. Emerging role of aromatase inhibitors in the adjuvant setting. Am J Clin Oncol. 2003 Aug;26(4):S27-33.

4. Seröse Borderline-Ovarialtumore mit nicht-invasiven Implantaten.

Das Ziel der Studie bestand darin, die klinischen Charakteristika und die Prognose von operativ behandelten Patientinnen mit serösen Borderlinetumoren des Ovars in den Stadien II und III mit nicht invasiven Implantaten zu beschreiben. In den Jahren von 1990 bis 2000 wurden 16 Patientinnen mit diesen Tumoren und nicht invasiven Implantat diagnostiziert, operativ (in einem Fall per Laparoskopie) behandelt, den respektiven Stadien zugeordnet und in ihrem Verlauf beobachtet. Eine adjuvante Therapie (Bestrahlung oder Chemotherapie) erfolgte nicht. Bei Diagnosestellung betrug das mittlere Alter 42 (26-59) Jahre. Bei 14 Patientinnen wurde eine abdominale Hysterektomie mit bilateraler Adnexektomie, Omentektomie und multiplen peritonealen Biopsien durchgefĂŒhrt. Zwei Patientinnen wurden zwecks Erhalt der FertilitĂ€t konservativ operiert. Bei zwei Patientinnen erfolgte eine pelvine und paraaortale Lymphadenektomie. Bei 15 der 16 Patientinnen befand sich Tumor auf der OvarialoberflĂ€che. Zum Zeitpunkt der Operation boten 14 von 16 Patientinnen einen extraovariellen Befall. Die mittlere Beobachtungszeit betrug 60,7 (2-134) Monate. Dreizehn Patientinnen (81%) leben ohne Fortbestehen der Erkrankung. Vier Patientinen (24%) bedurften einer erneuten operativen Therapie bei Rezidiven und leben. Zwei Patientinnen wurden mit Paclitaxel/Carboplatin) bei progressiver Borderline-Erkrankung behandelt, eine weitere Patientin nach Auftreten eines invasiven Rezidivs. Es wird geschlussfolgert, daß sorgfĂ€ltig stadieneingeteilte Patientinnen mit fortgeschrittenen serösen Borderline-Tumoren des Ovars mit Nicht-invasiven Implantaten eine gute Prognose ohne eine adjuvante Therapie haben.

Literatur

Lackman F, Carey MS, Kirk ME, McLachlin CM, Elit L. Surgery as sole treatment for serous borderline tumors of the ovary with noninvasive implants. Gynecol Oncol. 2003 Aug;90(2):407-12.

5. Laparoskopische Resektion der Ligg. sacrouterina bei Dysmenorrhe im Zusammenhang mit Endometriose.

Die Studie umfaßte 180 Patientinnen mit (insbesondere „midline“) Dysmenorrhoe im Zusammenhang mit Endometriosen der Stadien I-IV, die einer laparoskopischen „first-line“ Therapie unterzogen wurden. Es sollte die Frage geklĂ€rt werden, ob eine Resektion der Ligg. sacro-uterina einen gĂŒnstigen Effekt auf die Beseitigung bzw. Wiederkehr Dysmenorrhoe nach einem Jahr haben wĂŒrde. Die Patientinnen wurden in der Weise randomisiert, daß die eine Gruppe lediglich konservativ operiert wurde, die andere Gruppe zusĂ€tzlich eine Resektion der Sacrouterinligamente erhielt. Operative Komplikationen wurden nicht beobachtet.Von den Frauen, die ein Jahr nach der operativen Therapie befragt werden konnten, klagten 29% nach Ligamentresektion und 27% ohne Ligamentresektion ĂŒber ein Wiederauftreten der Dysmenorrhoe. Die entsprechenden Zahlen nach 3 Jahren Beobachtungszeit waren 36 bzw. 32%. Es wird geschlussfolgert, daß die generelle Resektion der Ligg. sacro-uterina bei Frauen mir Endometriose-assoziierter Dysmenorrhoe keinen Vorteil gegenĂŒber der ĂŒblichen konservativen Operation im Hinblick auf das Wiederauftreten der Dysmenorrhoe bietet. Auch im Hinnblick auf andere Befragungsparameter wie LebensqualitĂ€t, psychiatrisches Profil und sexuller Zufriedenheit ergaben sich keine Unterschiede. Insgesamt fĂŒhrt eine konservative laparoskopische Therapie mit oder ohne Ligamentresektion zu befriedigenden Resultaten (74-75%) hinsichtlich der Schmerzsymptomatik nach einem Jahr.

Literatur

Vercellini P, Aimi G, Busacca M, Apolone G, Uglietti A, Crosignani PG. Laparoscopic uterosacral ligament resection for dysmenorrhea associated with endometriosis: results of a randomized, controlled trial.Fertil Steril. 2003 Aug;80(2):310-9.

6. Koagulation oder Exzision ovarieller Endometriome?

In einer systematischen LiteraturĂŒbersicht wurde ĂŒberprĂŒft, ob die Koagulation oder Laservaporation einerseits oder die Exzision der Pseudokapsel bei ovariellen Endometriomen einen Unterschied hinsichtlich des Wiederauftretens von Endometriomen böten. Die Resultate von vier Vergleichstudien zusammengefasst ergaben, daß das Wiederauftreten von Endometriomen in der Koagulations- und Lasermethodik 18% und in der Exzisionsmethodik 6,4% betrug. Die Exzision der Pseudokapsel bei Endometriomen ist somit die operative Therapie der Wahl.

Literatur

Vercellini P, Chapron C, De Giorgi O, Consonni D, Frontino G, Crosignani PG.Coagulation or excision of ovarian endometriomas? Am J Obstet Gynecol. 2003 Mar;188(3):606-10. Review.

7. Kontinuierliche Einnahme eines oralen Kontrazeptivums bei persistierender Dysmenorrhe im Zusammenhang mit einer Endometriose.

FĂŒnfzig Frauen nach laparoskopisch-operativer Therapie einer Endometriose mit Dysmenorrhoe, die weiterhin unter einer Dysmenorrhoe unter zyklischer Gabe eines oralen Kontrazeptivums (OC) klagten, wurden einer kontinuierlichen Gabe eines oralen Kontrazeptivums (0,02 mg Ethinylestradiol und 0,15 mg Desogestrel; Desmin20) zugefĂŒhrt. Gelegentlich auftretendes Spotting wurde mit einem 7-tĂ€gigen Aussetzen der OC-Gabe behandelt. Ein umfangreicher Fragenkatalog zur Selbstbeobachtung fĂŒhrte zu folgenden Resultaten: 26% der Frauen waren sehr zufrieden, 54% waren zufrieden (Summe: 80%), 2% waren sich unsicher, 16% waren unzufrieden und 2% waren sehr unzufrieden. Es wird geschlussfolgert, daß die kontinuierliche Gabe eines OC eine gute Therapieoption bei persistierender Dysmenorrhoe unter zyklischer OC-Gabe darstellt.

Literatur

Vercellini P, Frontino G, De Giorgi O, Pietropaolo G, Pasin R, Crosignani PG. Continuous use of an oral contraceptive for endometriosis-associated recurrent dysmenorrhea that does not respond to a cyclic pill regimen.Fertil Steril. 2003 Sep;80(3):560-3.

8. Gestagene bei Endometriose.

Eine MEDLINE- und EMBASE-Suche wurde zwecks Identifizierung aller englischsprachigen Arbeiten zur Langzeithandlung der Endometriose mit Gestagenen durchgefĂŒhrt. Das biologische Rational, die jeweilige Dosis, die Therpieroute, Wirksamkeit und Toleranz der Gestagenbehandlung wurden im einzelnen dargelegt. Gestagene haben in etwa 75% der FĂ€lle einen gĂŒnstigen Einfluß auf die Schmerzsymptomatik. Damit liegt die Wirksamkeit nicht unter der anderer heute in diesem Zusammenhang gebrĂ€uchlicher Medikamente. Verschiedene PrĂ€parate können oral, intramuskulĂ€r, subkutan, intravaginal oder intrauterin zugefĂŒhrt werden, jeweils mit spezifischen Vor- und Nachteilen. In Anbetracht ihrer guten VertrĂ€glichkeit, geringen metabolischen Wirkungen und niedrigen Kosten mĂŒssen Gestagene als Medikamente der Wahl angesehen werden – gegenwĂ€rtig die einzig sichere und ökonomische Alternative zur operativen Therapie.

Literatur

Vercellini P, Fedele L, Pietropaolo G, Frontino G, Somigliana E, Crosignani PG. Progestogens for endometriosis: forward to the past. Hum Reprod Update. 2003 Jul-Aug;9(4):387-96.

9. PronukleÀre Morphologie und chromosomale Defekte.

Er handelt sich um eine prospektive Analyse der pronukleĂ€ren Zygotenmorphologie und der prĂ€implantationsgenetischen (PGD) Diagnose auf Aneuploidie des resultierenden Embryos, mit deren Hilfe ĂŒberprĂŒft werden sollte, ob eine Korrelation zwischen morphologischen Kriterien der PN-Stadien und der genetischen QualitĂ€t der PrĂ€implantationsembryonen besteht. Siebenundsiebzig Patientinnen nahmen an dieser Studie teil. Insgesamt wurden 107 PGD-Zyklen durchgefĂŒhrt, entweder wegen fortgeschrittenen maternalen Alters (77 Zyklen) oder wegen vorausgegeangenem IVF-Versagen (30) Zyklen. Die Rate der Embryoentwicklung, der Anteil euploider Embryos und die Verteilung chromosomaler Defekte wuden erfasst. Die Lage der Pronuclei im Ooplasma, Gestalt und Verteilung der Nucleoli und die Orientierung der Polkörperchen im Hinblick auf die Pronuclei waren in hohem Maße prĂ€diktiv fĂŒr das Vorhandensein von komplexen chromosomalen Defekten in den sich entwickelnden Embryonen oder deren Fehlen. Vier Konfigurationen in Gestalt und Lage der Polkörperchen, Pronuclei und Nucleoli wiesen im Vergeich zu anderen Mustern auf eine hohe Wahrscheinlichkeit genetisch normaler Embryonen hin.

Literatur

Gianaroli L, Magli MC, Ferraretti AP, Fortini D, Grieco N. Pronuclear morphology and chromosomal abnormalities as scoring criteria for embryo selection. Fertil Steril. 2003 Aug;80(2):341-9.

10. Ureaplasma parvum und Ureaplasma urealyticum in Samen.

In dieser prospectiven Studie wurde die PrĂ€valenz von Ureaplasmen in Nativ- und gewaschenem Samen ĂŒberprĂŒft sowie ihr Einfluß auf die spermatologischen Parameter. Die Studie umfasste 143 MĂ€nner im Rahmen eines ART-Programmes. Die PrĂ€valenz von Ureaplasmen in Nativ- und gewaschenem Samen betrug 22% bzw. 8,5%. Die Testung erfolgte entweder durch Kultur, PCR und Immunfluoreszenz. An SamenfĂ€den adhĂ€rente Ureaplsamen wurden mit Immunfluoreszenz erfasst. Ureaplsma parvum serovar (36,6%) und urealyticum (30%) waren die hĂ€ufigsten an gewaschenem Samen gefundenen Formen. Ein Vergleich andrologischer Variablen ergab, daß bei Samen, der trotz Waschung positiv fĂŒr Ureaplasmen war, der Anteil schlecht beweglicher Spermien grĂ¶ĂŸer war als bei Samen ohne Ureaplasmen nach Waschung. Die Studie zeigt die Bedeutung des Befalls mit Ureaplasmen im Hinblick auf die MotilitĂ€t sowie die Tatsache, daß eine Waschprozedur, wie sie im Rahmen von ART ĂŒblich ist, nicht sicher den Samen von Ureaplasmen befreit.

Literatur

Knox CL, Allan JA, Allan JM, Edirisinghe WR, Stenzel D, Lawrence FA, Purdie DM, Timms P. Ureaplasma parvum and Ureaplasma urealyticum are detected in semen after washing before assisted reproductive technology procedures. Fertil Steril. 2003 Oct;80(4):921-9.

11. Polycystisch Ovarien ohne PCOS: Einfluß auf FertilitĂ€t und Fruchtbarkeit.

In dieser Fall-Kontroll-Studie wurde untersucht, inwieweit der sonographische Nachweis von polycystischen Ovarien gegenĂŒber Frauen mit normalen Ovarien einen Einfluß auf die FertilitĂ€t ausĂŒbt. Der Nachweis von polycystischen Ovarien alleine ohne weitere Symptome eines PCOS ergab keine Reduzierung der FertilitĂ€t gegenĂŒber Frauen ohne polycystische Ovarien. ZusĂ€tzliche Erscheinungen wie Zyklusstörungen, Hirsutismus und/oder Akne sowie Adipositas fĂŒhrten zu einer erheblichen EinschrĂ€nkung der FertilitĂ€t. Dies um so mehr, wenn mehrere zusĂ€tzliche Symptome gleichzeitig vorhanden waren. Normale Ovarien im Zusammenhang mit den o.g. phĂ€notypischen Erscheinungen hatten keine reduzierte FertilitĂ€t zur Folge. Polycystische Ovarien bedeuten nur dann eine EinschrĂ€nkung der FertilitĂ€t, wenn ein Polycystisches Ovarialsyndrom (PCOS) vorliegt. Allerdings ist in den Grenzbreichen eine sorgfĂ€ltige Diagnostik erforderlich. Zusatzkommentar von G.L.: Auch werden Testosteronspiegel im Serum nicht selten noch als normal angesehen, wenn sie bereits Ausdruck einer HyperandrogenĂ€mie sind. Der Normalwert fĂŒr Testosteron im Serum bei Frauen reicht nur bis 0,4 ng/ml.

Literatur

Hassan MA, Killick SR. Ultrasound diagnosis of polycystic ovaries in women who have no symptoms of polycystic ovary syndrome is not associated with subfecundity or subfertility. Fertil Steril. 2003 Oct;80(4):966-75.

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Gerhard Leyendecker