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19.03.2004
 
Newsletter Nr. 26
 
Geburtshilfe
  1. Autoantikörper gegen Folsäure und Neuralrohrdefekte
  2. Angiogenetische Faktoren im Serum und das Risiko der Präeklampsie.

Gynäkologische Onkologie

  1. Exemestan nach Tamoxifen bei postmenopausalen Frauen mit primärem Brustkrebs.

Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin

  1. Prävention des ovariellen Überstimulationssyndroms mit einem neuen Protokoll der kontrollierten ovariellen Stimulation

1. Autoantikörper gegen Folsäure und Neuralrohrdefekte

Trotz Fehlens klinischer Zeichen eines Folsäuremangels kann eine perikonzeptionelle Einnahme von Folsäure die Inzidenz von Neuralrohrdefekten (NTD) reduzieren. Im Tierversuch führt die Gabe von Antiserum gegen Folsäurerezeptoren zur Resorption von Föten. Es wurde daher der Frage nachgegangen, ob vermehrt Autoantikörper gegen Folsäurerezeptoren bei Frauen, deren Schwangerschaften durch Neuralrohrdefekte charakterisiert waren, vorliegen als bei Kontrollen. Serum von 12 Frauen mit einer Anamnese von Schwangerschaften mit Neuralrohrdefekten und von 20 primigraviden Frauen ohne eine solche Anamnese wurden auf besagte Autoantikörper untersucht. Neun der 12 Frauen mit NTD und nur 2 von 20 Frauen ohne NTD zeigten Autoantikörper. Aus der Studie wird gefolgert, dass im Serum von Frauen mit NTD-Schwangerschaften Autoantikörper gegen Folsäurerezeptoren vorliegen, die die zelluläre Aufnahme von Folsäure verhindern. In weiteren Studien muss überprüft werden, ob diese Assoziation eine Kausalität wiederspiegelt. Im lesenswerten Kommentar von Nicholas J. Wald zu dieser Arbeit wird über die perikonzeptionelle tägliche Dosis an Folsäure berichtet, die das Risiko eines NTD um 83% senken kann. Die Dosis beträgt 4 – 5 mg. Die übliche Dosis von 0,4 mg/die, die in den meisten Multivitaminpräparaten enthalten sind, reduziert das Risiko auf lediglich 36%.

Literatur

Rothenberg SP, da Costa MP, Sequeira JM, Cracco J, Roberts JL, Weedon J, Quadros EV. Autoantibodies against folate receptors in women with a pregnancy complicated by a neural-tube defect. N Engl J Med. 2004 Jan 8;350(2):134-42.

Wald NJ. Folic acid and the prevention of neural-tube defects. N Engl J Med. 2004 Jan 8;350(2):101 103

2. Angiogenetische Faktoren im Serum und das Risiko der Präeklampsie.

Die kausale Entwicklung einer Präeklampsie ist bis heute ungeklärt. Begrenztes Datenmaterial deutet darauf hin, dass lösliche "fms-like Tyrosinkinase-1 (sFlt-1) als antiangiogenetischer Faktor, der plazentaren Wachstumsfaktor (PlGF) VEGF (vascular endothelial growth factor) bindet, eine pathogenetische Rolle spielt. Im Tierversuch kann die Zufuhr von sFlt-1 eklampsieähnliche Symptome verursachen. Im Rahmen einer anderweitigen Studie wurden Seren im Schwangerschaftsverlauf von Frauen mit und ohne Präeklampsie ausgewertet. Normalerweise bleibt bis zum zweiten Trimenon der Plasmaspiegel von sFlt-1 niedrig und die Plasmaspiegel von PlGF und VEGF sind hoch. Im letzten Trimenon steigen die Werte von sFlt-1 an und die Werte der Wachstumfaktoren verharren auf dem erreichten Niveau. Bei Frauen mit Präeklampsie bzw. späterer Präeklampsie zeigte sich ein früher Anstieg von sFlt-1 und einem ebenso frühen Absinken von PlGF und VEGF. Es wird vermutet, dass ein Mangel an diesen Wachstumsfaktoren die Plazentation und vaskulär-endotheliale Faktoren beeinträchtigt. In weiteren Studien muss gezeigt werden, inwieweit diese Serummarker sich mit welcher Spezifität und Sensitivität zur Frühdiagnose bzw. zur Prognose eignen. Zweifelsohne ist dies ein interessanter Beitrag zur Klärung der Pathogenese der Präeklampsie. Bei Frauen ohne Präeklampsie konnte mit Nierenbiopsaten am Ende der Schwangerschaft eine "gewisse Endotheliose" nachgewiesen werden. Dies mag der Ausdruck dessen sein, dass ab dem dritten Trimenon PlGF und VEGF durch ansteigendes sFlt-1 vermehrt gebunden werden. Unter diesem Aspekt wäre die Entwicklung einer Präeklampsie das "Vorziehen" dieses Phänomens in eine zu frühe Phase der Schwangerschaft. Weiterhin ist interessant, dass bei Männern, die wegen einer Karzinomerkrankung Hemmer der VEGF-Bildung erhielten, sich Proteinurie und Hypertension entwickelten.

Literatur

Levine RJ, Maynard SE, Qian C, Lim KH, England LJ, Yu KF, Schisterman EF, Thadhani R, Sachs BP, Epstein FH, Sibai BM, Sukhatme VP, Karumanchi SA. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N Engl J Med. 2004 Feb 12;350(7):672-83. Epub 2004 Feb 05.

Solomon CG, Seely EW. Preeclampsia -- searching for the cause. N Engl J Med. 2004 Feb 12;350(7):641-2. Epub 2004 Feb 05. No abstract available

3. Exemestan nach Tamoxifen bei postmenopausalen Frauen mit primärem Brustkrebs.

Die adjuvante Einnahme von Tamoxifen über fünf Jahre ist die Therapie der Wahl beim primären postmenopausalen, rezeptor-positiven Mammacarcinom. Trotzdem treten bei manchen Patientinnen Rezidive auf. Bei der Studie handelt es sich um eine doppelt blinde, randomisierte Studie um zu überprüfen, ob der Wechsel auf Exemestan (Aromasin®; Pharmacia), einem Aromatase-Inaktivator, nach zwei bis drei Jahren Tamoxifen zu besseren Resultaten des rezidivfreien Überlebens führt als die Fortsetzung der Tamoxifengabe bis zu Komplettierung der 5-jährigen adjuvanten Therapie. Von 4742 in die Studie aufgenommen Patientinnen gingen 2362 randomisiert zu Exemestan über, während 2380 Patientinnen bei Tamoxifen blieben. Nach einem medianen Follow-up von 30,6 Monaten traten 449 "Erstereignisse" (lokales oder metastatisches Rezidiv, kontralateraler Brustkrebs oder Tod) – 183 in der Exemestan-Gruppe und 266 in der Tamoxifen-Gruppe (P<0,001), was eine 32%ige Risikoreduktion und einen 4,7%igen Vorteil im krankheitsfreien Überleben bedeutet. Das Überleben unterschied sich nicht signifikant in beiden Gruppen: 93 Todesfälle in der Exemestan- und 106 in der Tamoxifengruppe. Kontralateraler Brustkrebs ereignete sich in 9 Fällen in der Exemestan- und in 20 Fällen in der Tamoxifengruppe (P<0,04). Schwere toxische Effekte unter Exemestan waren selten. Es wird geschlussfolgert, dass nach dem obigen Protokoll die Gabe von Exemestan das krankheitsfreie Überleben signifikant verbessert. In dem lesenswerten Kommentar von Martine Piccart-Gebhart wird ein guter Überblick über die Aromatase-Hemmer und –Inaktivatoren und deren Einsatz bei der adjuvanten Behandlung des rezeptor-positiven Brustkrebses gegeben. Während die Kurzzeiteffekte einer Aromatase-Inaktivation offenbar tolerabel sind, liegen über die Langzeiteffekte nicht ausreichende Erfahrungen vor. Ein klares strategisches Bild für den behandelnden Arzt wird erst in Jahren vorliegen. Man kann jedoch bereits heute eine vorläufige Nutzen-Risiken-Bilanz vornehmen. Bei Hochrisiko-Patientinnen empfiehlt sich der Einsatz von Aromatase-Hemmer bzw. Inaktivatoren und bei Patientinnen mit niedrigem Risiko wäre der Einsatz von Tamoxifen mit dem bekannten geringen Risikoprofil sinnvoll.

Literatur

Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, Paridaens R, Jassem J, Delozier T, Jones SE, Alvarez I, Bertelli G, Ortmann O, Coates AS, Bajetta E, Dodwell D, Coleman RE, Fallowfield LJ, Mickiewicz E, Andersen J, Lonning PE, Cocconi G, Stewart A, Stuart N, Snowdon CF, Carpentieri M, Massimini G, Bliss JM; Intergroup Exemestane Study. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med. 2004 Mar 11;350(11):1081-92.

Piccart-Gebhart MJ New stars in the sky of treatment for early breast cancer. N Engl J Med. 2004 Mar 11;350(11):1140-2. No abstract available.

4. Prävention des ovariellen Überstimulationssyndroms mit einem neuen Protokoll der kontrollierten ovariellen Stimulation (OHSS)

Der Artikel referiert den gegenwärtigen Stand des Wissens über die Relevanz des OHSS im Rahmen der Assistierten Reproduktion. Ohne Zweifel lässt sich bei Risikopatientinnen ein drohendes OHSS vermeiden, indem die Ovulationsinduktion mit HCG nicht vorgenommen wird. Dies führt jedoch zu einem Abbruch des Zyklus. Die Einführung der GnRH-Antagonisten (Ganirelix, Orgalutran®, Organon; Cetrorelix, Cetrotide®, Serono) erlaubt jedoch ein neues Protokoll, indem die Ovulationsauslösung mit GnRH-Agonisten (nicht mit nativem GnRH) möglich ist. Nach Induktion eines ausreichenden LH-Gipfels, der zur Bildung reifer Eizellen führt, setzt die Downregulation durch den GnRH-Agonisten ein, die offenbar die LH-Pulsatilität in der frühen Lutealphase blockiert und zu einer Luteolyse führt. Die Östradiol- und Progesteronwerte sinken signifikant ab und ein OHSS wird effektiv vermieden. Dieses Protokoll erfordert allerdings die Progesteronsubstitution und möglicherweise auch die von Östradiol bis zum luteoplazentaren Shift. Die Arbeitsgruppe verwendet zur Ovulationsinduktion 0,2 mg Decapeptyl® (Ferring) s.c. und zur lutealen Substitution 600 mg mikronisiertes Progesteron (Utrogest®, Kade-Besins) und 4 mg mikronisiertes Östradiol (Estradiol®,Jenapharm) intravaginal. Der Autor empfiehlt, dass zu diesem Schema bei Risikopatientinnen übergegangen werden sollte, damit individuelle Erfahrungen gesammelt werden können. Eine randomisierte Studie mit HCG vs GnRHa hält er bei Risikopatientinnen nicht für vertretbar.

Literatur

Kol S. Luteolysis induced by a gonadotropin-releasing hormone agonist is the key to prevention of ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril. 2004 Jan;81(1):1-5.

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Gerhard Leyendecker