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Störungen in der Geschlechtsentwicklung (Gonadendysgenesie)

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Definition:
Gemeinsames Merkmal der verschiedenen Formen der Störung der Geschlechtsentwicklung (Gonadendysgenesie) im weiblichen Geschlecht ist das teilweise bis vollständige Fehlen funktionstüchtiger Keimzellen in den rudimentär angelegten Gonaden (Keimdrüsen).

Krankheitsentstehung:
Die Festlegung des Geschlechts der Keimdrüsen des Menschen, also die Entwicklung der Hoden oder Eierstöcke, wird durch die Geschlechtschromosomen (Gonosomen) bestimmt. Die Chromosomen als Träger der Erbinformation kommen in den Körperzellen des Menschen paarweise vor; man unterscheidet 22 sogenannte Autosomenpaare und ein Paar Gonosomen. In den Körperzellen des Menschen beträgt die Chromosomenzahl daher 46, in den Keimzellen die Hälfte, also 23.
Während der Entstehung der Keimzellen bildet die Frau nur eine Sorte von Eizellen mit jeweils einem X-Chromosom (23,X), der Mann zwei Sorten von Spermien, eine mit dem X- und eine mit dem Y-Chromosom (23, X und 23, Y). Bei der Befruchtung können daraus zwei Sorten von Zygoten (befruchteten Eizellen) entstehen: 46, XX-Zygoten führen zur Entwicklung eines Mädchens, 46, XY-Zygoten zur Entwicklung eines Knaben.
Die Ursache der Gonadendysgenesie liegt nun entweder in einer Verminderung der Anzahl (numerische Aberrationen) der Gonosomen oder in einer Veränderung ihrer Struktur (strukturelle Aberrationen).
In beiden Fällen – bei fehlendem oder krankhaft verändertem X-Chromosom - entwickeln sich aus den zunächst normal angelegten Ovarien (Eierstöcken), sogenannte "Strang-Gonaden", die nicht oder nur in sehr eingeschränktem Maße in der Lage sind, Östrogene (Sexualhormon) zu bilden.

Symptome und Befunde:
Allgemeines: Die Folgen des Östrogenmangels prägen das klinische Bild der betroffenen Frauen. Die primären und sekundären Geschlechtsmerkmale bleiben auf dem Entwicklungsstand der Präpubertät stehen (Unterentwicklung der Gebärmutter und der Brustdrüsen, die Achsel- und Schambehaarung ist nur spärlich vorhanden), ein Einsetzen der Regelblutung findet nicht statt, die Patientinnen sind unfruchtbar.

Erkrankungsbilder im Einzelnen:
1. Ullrich - Turner – Syndrom (45, X0)
Bei einer Chromosomenanalyse betroffener Frauen findet man nur 45 Chromosomen, es fehlt ein Gonosom (Geschlechtschromosom). Dies ist die häufigste Form der Gonadendysgenesie (Häufigkeit der Erkrankung: 1:2000 - 2700 neugeborener Mädchen). Die klassischen körperlichen Auffälligkeiten sind der Kleinwuchs (143 - 148 cm), die Unterentwicklung der weiblichen Geschlechtsorgane, die nur schwach entwickelten inneren Geschlechtsorgane und zahlreiche angeborene Fehlbildungen (in der Reihenfolge der Häufigkeit): kurzer Hals, tiefer Haaransatz im Nacken, Pigmentflecke, Ellenbogen-Fehlstellung, Hörstörungen, Pterygium colli (Flügelfell), Schildbrust, Nierenfehlbildungen, kardiovaskuläre Störungen, Lymphödeme an Hand und Fußrücken, hoher Gaumen und eine Neigung zu Erkrankungen der Schilddrüse und zur Kohlenhydrat-Unverträglichkeit.
Frauen mit Ullrich-Turner-Syndrom sind in der Regel normal intelligent, häufig erscheinen sie im Vergleich zu ihren Altersgenossinnen jedoch sozial unreifer. Die Gonaden bestehen aus bindegewebigen Strängen von 2 - 3 cm Länge und etwa 0,5 cm Breite, Eibläschen in den Eierstöcken sind nicht nachweisbar. Das Risiko der bösartigen Entartung dieser Strang-Gonaden ist nicht erhöht.

2. Swyer - Syndrom (46,XY)
Bei der Chromosomenanalyse von Patientinnen mit einem äußerlich weiblichen Erscheinungsbild findet sich ein männlicher Chromosomensatz. Die XY Gonadendysgenesie kommt familiär gehäuft vor.

Krankheitsentstehung: Das HY-Antigen ist zusammen mit dem Testis-determinierenden-Faktor (TDF) für die Entwicklung der noch undifferenzierten Keimstockanlage während der 4. - 6. Embryonalwoche in einen Hoden verantwortlich. Die Erbinformation für das HY-Antigen befindet sich auf dem Y-Chromosom.
Wenn nun die Bildung des HY-Antigens durch ein strukturell verändertes X-Chromosom unterdrückt wird oder wenn das Antigen nicht wirksam werden kann, weil seine Rezeptoren einen (genetisch bedingten) Defekt aufweisen, entwickelt sich trotz des männlichen Chromosomensatzes ein nach dem äußeren Erscheinungsbild her weiblicher Organismus.

Krankheitsbild: In der Folge des Fehlens funktionstüchtiger Keimzellen und des daraus resultierenden Östrogenmangels sind Eileiter, Gebärmutter und Brustdrüsen verkleinert. Ein Einsetzen der Regelblutung findet nicht statt, die Patientinnen sind unfruchtbar. Im Gegensatz zum Ullrich-Turner-Syndrom bestehen weder Fehlbildungen noch Wachstumshemmungen. Die rudimentär angelegten Gonaden können Hoden-Elemente enthalten, dann sind Zeichen einer Vermännlichung vorhanden (tiefe Stimme, typisch männlich Behaarung, Vergrößerung der Klitoris, androgenetischer Haarausfall). Das Entartungsrisiko der Strang-Gondaden liegt zwischen 20-30 %. Die Entfernung der Keimleisten wird daher empfohlen.

3. Reine Gonadendysgenesie (46/XX)
Bei der Chromosomenanalyse der Patientinnen findet sich ein normaler weiblicher Chromo-somensatz. Eine erbliche Komponente ist für dieses Erkrankungsbild beschrieben. In der Literatur finden sich jedoch keine näheren Angaben über die Krankheitsentstehung.

Krankheitsbild: Die primären und sekundären Geschlechtsmerkmale sind normal weiblich angelegt, reifen aber auf Grund des durch die nicht funktionstüchtigen Strang-Gonaden bewirkten Östrogenmangels nicht aus. Eine Regelblutung setzt nicht ein, die Patientinnen sind unfruchtbar. Die Keimleisten weisen kein Entartungsrisiko auf. Es bestehen weder Fehlbildungen noch Wachstumshemmungen. Vermännlichungserscheinungen sind möglich, wenn in den Strang-Gonaden Androgene (männliche Geschlechtshormone) produziert werden.

4. Gonadendysgenesien als Folge von Mosaik-Bildungen
Krankheitsentstehung: Grundsätzlich können während des ganzen Lebens bei der Zellteilung Fehlverteilungen einzelner Chromosomen vorkommen. Aus diesen Fehlverteilungen resultieren Zellen mit zu kleiner oder zu großer Chromosomenzahl. Wenn diese Chromosomenfehlzahl mit dem Überleben der Zellen zu vereinbaren ist, können sich bei den weiteren Zellteilungen ganze Zellpopulationen mit zu hohen oder zu niedrigen Chromosomenzahlen etablieren. Geschieht diese Fehlverteilung kurz nach der Befruchtung der Eizelle während der ersten Zellteilungen des Embryos, können sich Individuen entwickeln, die neben Körperzellen mit normalem Chromosomensatz auch solche mit zu geringer oder zu großer Chromosomenzahl besitzen. Man spricht in diesem Fall von einer "Mosaik-Bildung". Je später während der Embryonalentwicklung die Mosaik-Bildung auftritt, desto geringer ist der Anteil der Zellpopulationen mit Chromosomenfehlzahlen und desto abgeschwächter ist die Ausprägung eines krankhaften Erscheinungsbildes. Betrifft die Fehlverteilung die Geschlechtschromosomen, können Gonadendysgenesien entstehen.

Krankheitsbild: Relativ häufig finden sich einfache (45, X0 – 46, XX, 45, X0 – 46 XY) gelegentlich auch komplexere Mosaikformen (45, X0 – 46, XX – 47, XXX, 45, X0 – 47, XYY). Das Krankheitsbild ist auch hier durch den Östrogenmangel geprägt, die körperlichen Auffälligkeiten entsprechen denen des klassischen Ullrich-Turner-Syndroms s.o., sind aber nicht so ausgeprägt. Bemerkenswert ist, daß 12 % der Patientinnen mit einem 45 X0 – 46, XX Mosaik eine Menstrualblutung haben und 18 % normal entwickelte Brustdrüsen und eine Körpergröße von ca. 150 cm aufweisen. Befindet sich in der Chromosomenausstattung der Zellen ein Y-Chromosom, so ist das Risiko einer bösartigen Veränderung der Strang-Gonaden erhöht; diese sollten daher entfernt werden.
Die gemischte Gonadendysgenesie ist durch zwei Zellpopulationen gekennzeichnet: 45, X0 (Merkmale des Ullrich-Turner-Syndroms) und 46, XY (Anlage eines Hodens). Das Erscheinungsbild dieser Patientinnen ist trotz starker Vermännlichungstendenzen eher weiblich. Das Genitale ist zwittrig (Klitorisvergrößerung). Wichtig ist die frühzeitige Entferung der Keimleisten, die ein Entartungsrisiko von 75 % haben.

5. Gonadendysgenesien infolge struktureller Chromosomenveränderungen
Außer den erwähnten numerischen Störungen sind auch strukturelle Veränderugen der X-Chromosomen als Ursache von Gonadendysgenesien beschrieben worden, die z.T. mit schweren Fehlbildungen verbunden sein können oder nur eine abgeschwächte Form des Ullrich-Turner–Syndroms darstellen.

Diagnostik der Gonadendysgenesie:
Wegweisend ist das typische durch den Östrogenmangel geprägte klinische Bild. Beim Säugling können schon die Hand- und Fußrückenödeme richtungsweisend sein (siehe: Ullrich-Turner-Syndrom). Bei der Diagnostik steht die Bestimmung der Mengen an Sexualhormonen und der Hormone der Hirnanhangsdrüse im Vordergrund. Für eine endgültige Diagnose muß außerdem der Chromosomenstatus untersucht werden. In den Keimleisten von Patientinnen, deren Zellkernstatus ein Y-Chromosom aufweist, bilden sich in 20-30 % der Fälle bösartige Geschwulste, die häufig Verkalkungsherde aufweisen und in einer Röntgenaufnahme des Unterleibes zur Darstellung kommen. Zur Erkennung weiterer Fehlbildungen wie z. B. Nie-renfehlbildungen und zum Ausschluß einer kardiovaskulären Störung sollte eine umfassende internistische Diagnostik (EKG, Ultraschalluntersuchung) angeschlossen werden.

Differentialdiagnostik:
Testikuläre Feminisierung (Testosteronrezeptordefekt bei regulärem männlichem Chromosomensatz), Mayer – Rokitansky – Küster – Syndrom (Vollständiges Fehlen von Gebärmutter und Scheide)

Häufigkeit:
In der gynäkologischen Praxis ist die Gonadendysgenesie ein relativ seltenes Krankheitsbild. Die Hälfte der Patientinnen mit Gonadendysgenesie haben die 45, X0 Konstellation (Ullrich-Turner-Syndrom), 25 % haben eine Mosaikform, die anderen weisen strukturelle Verände-rungen am X- oder Y Chromosom auf.

Therapie:
Eine kausale Therapie ist nicht möglich, die Patientinnen bleiben unfruchtbar. Zur Vermeidung von Östrogenmangelerscheinungen sollte auf jeden Fall ein Östrogenpräparat verabreicht werden. Grundsätzlich sind alle Präparate einsetzbar, die auch bei der Substitutionstherapie nach der Menopause in Frage kommen. Möchte die Patientin menstruieren, sollte man ein Östrogen-Gestagen Zweiphasenpräparat wählen.

Prognose:
Im Verlauf der Embryonalentwicklung werden die Eierstöcke zunächst normal angelegt. Bedingt durch die genetische Imbalance kommt es jedoch mehr oder weniger schnell zu einem Untergang der Eizellen. Da die Geschwindigkeit dieses Abbaus unterschiedlich ist, können 10 - 20 % der Frauen mit 45, X0 Gonadendysgenesie doch in die Pubertät kommen, 5 – 10 % eine Regelblutung haben und ca 1 % schwanger werden.

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Gerhard Leyendecker